作者🎒🐇：李焕功🧏、解永涛

近日，我校生物反应器工程全国重点实验室张立新团队解永涛组在酶催化构筑手性有机膦化合物取得新进展，该工作以“Taming Highly Enolizable Aldehydes via Enzyme Catalysis for Enantiocomplementary Construction of β‑Hydroxyphosphonates”为题发表在Journal of the American Chemical Society上。

β-手性羟基膦酸/酯是一类广泛存在于医药⇨、农药和天然产物中的优势活性骨架。传统合成方法主要依赖于酯酶或有机催化剂介导的外消旋醇或酯的动力学拆分（KR），产物的理论收率低于50%。尽管已经存在多种不对称还原方法可以用来构筑该类结构，但这些方法存在底物制备路线长🏜、效率低等问题。近日，杏悦2张立新团队解永涛组提出了碳碳键偶联的策略用于高效构筑β-手性羟基膦酸酯——亲核试剂对高烯醇化的2-膦酸酯乙醛进行不对称加成🫅🏼。理论上该策略是β-手性羟基膦酸理想的合成方法（原料廉价易得、产物结构容易多样化），但确面临很大的挑战😿💇：（1）高烯醇化醛α位的氢具有较强酸性，可以导致亲核试剂的失活；（2）高烯醇化醛容易发生aldol类型的副反应🐊；（3）缺乏有效的“驯服”高烯醇化醛的不对称合成策略🧸🌂；（4）高烯醇化醛自身的不稳定性。

面对以上挑战💄，解永涛课题组通过重塑ThDP依赖酶功能，成功实现了高烯醇化醛的不对称加成反应用于合成β-手性羟基膦酸酯🎞🦹🏽‍♂️。该方法采用原位生成的动态可逆的acyl anion作为亲核试剂🗺，避免了亲核试剂被酸性氢淬灭👰🏼；利用酶活性空腔精准的底物识别及非共价键作用，可以实现产物高效🎉🖌、高选择性合成；同时，作者鉴定出了两个可以给出相反构型的酶👊🏼，实现了产物立体互补合成🚣🏼‍♂️，并详细阐明了立体互补机制。

该工作主要由杏悦2娱乐博士后李焕功完成，通讯作者为解永涛特聘副研究员🗑🍴。该研究工作得到了杏悦2娱乐张立新教授🗯、南洋理工大学/贵州大学池永贵教授的指导🪃，并得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划和中央高校基本科研业务费等项目的资助。

原文连接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c11957